Mononucleosis infectiosa

A mononucleosis infectiosa leggyakrabban serdülôkorban elôforduló akut megbetegedés, melynek jellemzô tünetei a láz, a pharyngitis és a nyirokcsomó-megnagyobbodás. Hematológiailag az abszolút lymphocytosis, szerológiailag a heterofil antitestek megjelenése kíséri a tüneteket. Az Epstein-Barr vírus (EBV) a kórokozó csaknem minden esetben.

A vírus csaknem minden szervet, szövetet érint, ezért az atípusos formák megjelenése nehezítheti a diagnózist. Ritkában egyéb infektív ágensek, mint a CMV, a HIV-1, a Toxoplasma gondii is okozhatnak mononucleosis szindrómát, ezeket el kell különíteni. Az EBV infekció okozta klinikai kép életkor függôségének, a szerológiai profil alakulásának ismerete a diagnózis felállítását könnyen lehetôvé teszi. A monoucleosis infectiosának nincs specifikus terápiája, tüneti kezelést kell folytatni, és bár szövôdmények elôfordulhatnak, a betegség igen ritka kivételektôl eltekintve spontán gyógyul.

___________

A mononucleosis infectiosa (MI) leggyakrabban serdülôkorban elôforduló akut megbetegedés, melynek klasszikus hármas tünetegyüttese a láz, a pharyngitis és a lymphadeno-megalia. Nagy epidemiológiai vizsgálatok alapján a jellemzô klinikai tüneteket, hematológiai eltéréseket az esetek több mint 80%-ában az Epstein-Barr vírus okozza. Az EBV infekcióra jellemzô a heterofil antitest képzése. Hasonló, vagy a klinikai kép alapján el nem különíthetô tüneteket egyéb infekciók vagy nem fertôzô betegségek is okozhatnak. Ezeket a heterofil antitest negativitást mutató kórképeket mononucleosis szindróma névvel elkülönítik.

A betegséget a 19. század végén, csaknem egy idôben, Filatov és Pfeiffer írták le elôször, (a mai napig sokan nevezik "Pfeifer-féle mirigyláz"-nak), de a megfelelô diagnosztikus eszközök hiányában, mint klinikai entitás feledésbe merült¹. A betegség külön entitásként való elkülönítése, a mononucleosis infectiosa név Sprunt és Evans nevéhez kötôdik, akik 1921-ben közölték 6 kollégista esetét, akikben a jellemzô klinikai tünetek mellett megtalálták és leírták az abszolút lymphocytosis, a patológiás mononukleáris sejtek jelenlétét. A betegség és az Epstein-Barr vírus (EBV) közötti összefüggésre azután derült fény 1968-ban, hogy egy kutató laboratórium dolgozója munka közben a vírussal fertôzôdött és rajta MI alakult ki, melynek során vérébôl - a már Paul és Bunnel által felismert, a betegségre jellemzônek tartott - heterofil antitest volt kimutatható és a betegség lezajlása után szerokonverzió jött létre.

Az EBV a herpesvírusok (humán herpesvírus 4 - HHV 4) családjába tartozó DNS vírus, mely világszerte mindenhol elôfordul, az emberek több mint 90%-át fertôzi meg élete folyamán, és életük végéig perzisztál a fertôzött B lymphocytákban. A fertôzés beteggel vagy hordozóval történt szoros kontaktus, elsôsorban nyál útján terjed. Fejlôdô országokban, alacsony szocioekonomiai környezetben a gyerekek többsége 3 éves kor alatt, 10 éves korukig 100%-ban a fertôzésen átesik. Ezek a fertôzések csaknem mindig tünetmentesen zajlanak. Az MI a késôi, kamaszkorban vagy fiatal felnôttkorban bekövetkezô primer EBV infekció klinikai képe, ami magasabb szocioekonomiai életkörülmények között, a fejlett országokban fordul gyakrabban elô. Az elôfordulás életkori csúcsa 15-24 év között van ("csókolózási betegség"). Bár lényegesen ritkábban, de idôs korban is elôfordul primer infekció, ilyenkor a klinikai kép a kamaszkorihoz nagyon hasonló. A kórokozó képes az oropharynxban perzisztálni, illetve a betegségen már átesetteknél a nyálban betegséget nem okozva újra meg újra megjelenni, így érthetô, hogy a friss betegek jelentôs része nem tud beszámolni fertôzött emberrel történt kontaktusról.

Az EBV vírus az oropharyngealis epithel sejtekbe jutva teljes replikációt végez, ami a fertôzött sejt líziséhez vezet. Ennek során jut a vírus a beteg nyálába, illetve így jut el - a lymphoid szövetekben gazdag régióban - a B lymphocytákba, és onnan a szervezetbe mindenhová. A B lymphocyták egy részében folytatódik a sejt líziséhez vezetô teljes vírusreplikáció. Más B sejtekben a vírus egyes, ún. látens antigénjei termelôdnek a blaszt-sejt túlélése mellett, a vírus ezekben a sejtekben perzisztál. A B sejtek fertôzôdése igen erôteljes humorális és celluláris immunválaszt vált ki. A vírus különbözô alkotóelemei ellen termelt, és az aspecifikus heterofil antitestek igen lényegesek a diagnózis felállításához, ugyanakkor a fertôzés lefolyása szempontjából a celluláris immunválasz játssza a lényegesen nagyobb szerepet. A nagy számban létrejövô és aktiválódó, EBV specifikus NK (natural killer) sejtek és a cytotxicus CD4+ és CD8+ T sejtek azok, amelyek primer infekcióban gátolják a fertôzött B sejtek proliferációját, és amelyek korlátozzák a reaktiváció kialakulását. Az MI során a perifériás vérben megjelenô atípusos lymhocyták ezek az aktivált T sejtek. A celluláris immunválasz zavara esetén láthatunk gyógyulási hajlamot nem mutató, kontrollálatlan infekciókat, illetve EBV indukált malignómák kialakulását. A betegségek ritkasága, a terjedelem szűkre szabott volta miatt ezekrôl jelen összefoglalóban nem lesz szó. Az MI tüneteinek kialakulásáért is elsôsorban nem a vírusreplikáció maga, hanem a szervezet immunválasza tehetô felelôssé².

A primer EBV fertôzés kapcsán kialakuló klinikai képben a beteg korának jelentôs szerepe van. A tünetek és panaszok jellegzetes hármasa - az elhúzódó, magas láz, a torokfájdalom és a nyirokcsomó megnagyobbodás - kamasz, fiatal felnôtt korban kialakuló primer infekciónál jelentkezik. Az egyéb panaszok elôfordulásának gyakoriságát az 1. táblázat mutatja³. Gyermekkorban a fertôzés az esetek túlnyomó többségében tünetmentesen zajlik, mindössze 10%-ban alakulnak ki olyan tünetek, amelyek emlékeztethetnek az MI-re. A felnôttkorra kialakuló 90% körüli szerokonverzió miatt az idôsebb kori MI elôfordulása ritka, kialakulásakor a panaszokban és tünetekben lehet eltérés a klasszikus képhez képest, ami idônként - már csak azért is, mert ebben a korban ritkán gondolunk erre a betegségre - diagnosztikai problémát jelenthet. A ritkábban jelentkezô pharyngitises tünetek, lymphadenomegalia, ugyanakkor gyakoribb hepatomegalia, icterus gyakran a hepatitis gyanúját vetik fel. A klinikai kép jellegzetességeinek kor szerinti elôfordulását a 2. táblázat mutatja⁴.

A tonsillopharyngitis a garat kifejezett belövelltségével, a tonsillák idônként hatalmas oedemájával, megnagyobbodásával jár. Az esetek egyharmadában a gyulladás exudatív - a tonsillák, garatívek follicularisan vagy konfluálóan szürkésfehér lepedékkel fedett -, a kép alapján megkülönböztethetetlen a S. pyogenes vagy egyéb vírus (elsôsorban adenovírus) okozta elváltozástól. A szájpadláson az esetek felében petechiák láthatóak (ez szintén a streptococcus angina jellegzetesnek mondott tünetei közé is tartozik).

A nyirokcsomók testszerte megnagyobbodhatnak, a nyakon az esetek 80-90%-ában jól tapinthatóak. Az EBV infekcióban (szemben a S. pyogenes okozta tonsillopharyngitissel) jellegzetesen a hátsó nyaki nyirokcsomólánc - ami mélyen a musculus sternocleidomastoideus alatt fut - érintett, ez a nyaknak messzirôl felismerhetô deformitását okozhatja. A nyirokcsomók megnagyobbodása a betegség kezdetén jelentkezik, csúcsát az elsô héten éri el, utána a nyirokcsomók mérete fokozatosan csökken.

A hepatomegalia általában nem jelentôs, és bár a májfunkciók csaknem mindig pozitívak, az icterus megjelenése típusos esetben ritka.

A splenomegalia az esetek kb. felében megjelenik, és általában a betegség 3. hetében kezd csökkeni. Idônként elôfordul, hogy a lép éveken keresztül tapintható marad.

Magától a vírusinfekciótól ritkán jelenik meg kiütés (kb. 10%), mely lehet makulopapuláris, petechia vagy urticaria szerű bôrjelenség, azonban aminopenicillin (ampicillin, amoxicillin) adása után szinte törvényszerűen, a 8. nap környékén megjelenik egy generalizált, viszketô, maculopapulosus rash. A rash megjelenését lényegesen ritkábban, de más antibiotikumok szedése után is leírták. A bôrjelenséget valószínűleg keringô aspecifikus antitestek okozzák, kialakulása nem jelent gyógyszerallergiát, a betegek az antibiotikumot a késôbbiekben mellékhatás nélkül tudják szedni.

Az MI 2-3 hét alatt spontán gyógyul. A torokfájdalom a csúcspontját az elsô hét végére éri el, a második héten fokozatosan megszűnik. A láz általában nagyon magas, continua jellegű, és hosszan elhúzódhat. Átlagban a 10-14. napra fokozatosan elmúlik, de nem ritka, hogy 3 hétig tart, a vége felé már egyébként csaknem tünetmentes betegen. A nyirokcsomók, a lép tapinthatósága, a tünetek közül a fáradékonyság a betegség lezajlása után viszonylag hosszú ideig megmaradhatnak.

A betegség diagnózisának kulcsa:

1. a beteg kora: jellemzôen 15-24 év között,
2. a jellegzetes klinikai tünetek: láz, pharyngitis, lymphadenomegalia a jellemzô helyeken,
3. hematológiai eltérések: általában mérsékelt leukocytosis mellett (12-20 G/l) a lymphocyták és monocyták számának abszolút vagy relatív megszaporodása látható a kvalitatív vérképben, ami a fehérvérsejtek 60-70%-át teszi ki, köztük 10-20%-ban atípusos formák figyelhetôek meg,
4. a heterofil antitestek megjelenése: a vírus okozta erôteljes polyclonális B sejt aktivitás a specifikus vírusellenes antitestek mellett különbözô IgM típusú, heterofil (és auto-) antitestek átmeneti megjelenésével is jár. A heterofil antitest vizsgálata gyorsan, viszonylag olcsón kivitelezhetô akár a klasszikus Paul-Bunnell reakcióval (birka vörösvérsejt agglutináció), akár az egyre inkább elterjedt különbözô gyorstesztekkel (pl. Monosticon). A heterofil antitest az MI 80-90%-ában a betegség 3. hetére pozitívvá válik. Fals pozitivitás igen ritkán fordul elô.

A fenti jellegzetességek mellett az EBV okozta mononucleosis infectiosa diagnózisa egyértelműen felállítható. Ez természetesen mutatja, hogy a diagnózishoz az anamnézis és a (nemcsak a torok és nyak vizsgálatára szorítkozó) fizikális vizsgálat mellett legalább egy kvantitatív és kvalitatív vérképvizsgálatot, és a heterofil antitest jelenlétét igazoló vizsgálatot végezni kell.

Differenciáldiagnosztikai problémát a heterofil antitest negativitással járó típusos, illetve az MI-nek nem minden jellegzetességét mutató klinikai kép jelent. A mononucleosis szindróma vizsgálatának menetét az 1. ábra mutatja⁵.

CMV infekció. A típusos mononucleosis szindróma kb. 8%-áért, a heterofil antites negatív esetek feléért a cytomegalovírus okozta infekció a felelôs. (Ez egyben azt is jelenti, hogy az EBV és a CMV okozta mononucleosis csaknem kiteszi a 100%-ot, így az összes többi kórok ezek számához képest elenyészô. Fontosságuk miatt azonban mindenképen meg kell említeni ôket.) Összehasonlítva az EBV infekcióval, gyakrabban fordul elô kicsit idôsebb korban (25-35 év), és gyermekeken is típusos formában jelentkezik. A pharyngitis, a lymphadenomegalia általában kevésbé kifejezett, a lymphocytosis kevésbé intenzív. A diagnózist a CMV IgM pozitivitás igazolja (Az CMV IgG pozitivitás IgM nélkül régebben lezajlott betegségre utal). Megjegyzendô, hogy CMV mononucleosisban is gyakran elôfordul, hogy antibiotikum, elsôsorban aminopenicillin adása után a jellegzetes bôrelváltozás jelentkezik, ami ugyancsak nem jelent gyógyszerallergiát⁵.

Toxoplasmosis. A Toxoplasma gondii okozta akut mononucleosis szindrómában a pharyngitis általában nem jellemzô, a májfunkciók a hepatomegalia ellenére normálisak. A (félig)nyers hús fogyasztása vagy macskakontaktus az anamnézisben segíthet, hogy erre a kórokozóra gondoljunk. Az IgM típusú antitestek jelenléte bizonyítja a diagnózist (az IgG típusú antitestekre ugyanaz vonatkozik, mint a CMV esetében).

Hepatitis A. Felsôlégúti tünetek, atípusos lymphocytosis átmenetileg felvethetik MI lehetôségét. A májenzimek alakulása azonban a kérdést gyorsan eldönti: a GOT, GPT értékek általában magasabbak hepatitisben, arányaiban alacsonyabb alkalikus foszfatáz érték mellett, míg EBV és CMV infekcióban az alkalikus foszfatáz érték magas a kevésbé (átlagban 2-3-szorosan) emelkedett egyéb enzimek mellett.

Streptococcus pharyngitis. Az MI korai stádiumában összetéveszthetô lehet a streptococcus pharyngitis-szel. A differenciáldiagnózis azonban nagyon fontos, mivel a streptococcus pharyngitisben javasolt antibiotikum terápia MI-ban adva nemcsak a feleslegesen adott antibiotikum általában hangoztatott kártékony hatását fejti ki, hanem a beteget egy nagy valószínűséggel bekövetkezô, kellemetlen mellékhatásnak is kiteszi. A beteg korának megfontolása, a teljes test vizsgálata, a kvalitatív vérkép és a májenzimek alakulása könnyen lehetôvé teszi a megkülönböztetést. A streptococcus pharyngitis leggyakrabban 5-15 év között fordul elô, a nyirokcsomók a nyak elülsô régiójában nagyobbodnak meg, axillaris, inguinalis nyirokcsomó, lép megnagyobbodás nem fordul elô. Az összfehérvérsejtszám meghaladhatja a 20 G/l-t, jellegzetesen balratolt kvalitatív vérképpel és a májenzimek normálisak.

Egyéb. Nagyon ritkán fordulnak elô egyéb kórokozók, illetve betegségek, melyek a mononucleosis szindróma képét adják, de nem tisztázott esetekben ezek végiggondolása, vizsgálata is feltétlenül szükséges, mert a betegségek némelyike minél gyorsabb, specifikus terápiát igényel. A fertôzô betegségek közül legnagyobb jelentôsége annak van, hogy a HIV-1 infekció okozta akut retroviralis szindróma jelentkezhet mononucleosis képében. Bár Magyarországon a betegség ritka, erre utaló anamnézissel ennek vizsgálata, kizárása is szükséges. Ebben a stádiumban még antitestek nincsenek jelen, így a vizsgálathoz a molekuláris diagnosztika (PCR) eszközeinek igénybevétele szükséges.

Az egyéb fertôzô betegségek közül a rubeola, human herpesvírus 6, herpes simplex vírus, adenovírus, Bartonella henselae, mycoplasma, leptospira, brucella okozta infekciók utánozhatják az MI klinikai képét.

A nem fertôzô betegségek közül malignus hematológiai kórképek (akut leukémia, lymphoma), és amire még sokkal ritkábban gondolunk néhány gyógyszerreakció (diphenylhydantoin, para-aminosalicylsav, izoniazid, carbamazepin) jelentkezhet mononucleosis szindrómaként.

Az aspecifikus heterofil antitest gyermekekben, vagy a betegség korai fázisában fals negatív lehet. Típusos klinikai kép mellett, ha a vizsgálatot hetenként ismételjük, a 3. hét végére felnôttekben 90%-ban pozitívvá válik.

A specifikus antitest vizsgálatokat kb. 10%-ban indokolt elvégezni, amikor típusos kép mellett a heterofil antitest pozitivitás nem jelenik meg, gyermekkorban, amikor a heterofil antitest gyorstesztek fals negatív eredményt adhatnak, illetve atípusos klinikai kép mellett. Az EBV különbözô antigénjeivel szemben kialakult IgM és IgG típusú antitestek vizsgálata teszi lehetôvé az akut, a korábban lezajlott és a recidiváló betegség elkülönítését, a krónikus aktív betegség, illetve az EBV okozta malignómák (Burkitt lymphoma, nasopharyngealis carcinoma) diagnózisát.

Az akut EBV infekció a vírus kapszidja (VCA) ellen megjelenô IgM típusú antitesttel egyértelműen igazolható, ez kerül kimutatásra, amikor a leleten EBV IgM meghatározás szerepel. Az antitest 1-2 hónap alatt tűnik el. A EBV (VCA) IgG is jelen lehet már a betegség észlelésekor, ez késôbb, az egész élet folyamán kimutatható. A EBV IgG jelenléte, kimutathatósága önmagában, korábban lezajlott betegséget bizonyít.

Az EBV a szervezet csaknem minden szervét, szövetét képes megbetegíteni, a szövôdmények elôtérbe kerülése a klinikai képben jelentôs diagnosztikus problémát jelenthet. A legtöbb komplikáció azonban spontán és teljesen gyógyul, de igen ritkán a betegség halálos lefolyású is lehet⁶.

Nem is nevezhetô szövôdménynek, hiszen csaknem minden betegben kimutatható (80-90%) a hepatitis, mely sárgaságot ritkán eredményez. A transzamináz enzimek általában a normális 2-3-szorosát érik el, a legmagasabb értéket az alkalikus foszfatáz mutatja.

Az EBV infekció során megjelenhetnek hidegagglutininek, autoantitestek, ennek következményeként hemolitikus anémia, néha súlyos thrombocytopenia, granulocytopenia, akár pancytopenia is kialakulhat (0,5-3%).

A központi idegrendszer érintettsége 1% körül van, a viszonylag gyakran észlelhetô fejfájástól az encephalitisen, Giullain-Barré szindrómán, mono- vagy polyneuritisen keresztül az irodalmi ritkaságnak számító sclerosis multiplex-ig.

Ritka, de azonnali beavatkozást kívánó szövôdmény a lép rupturája. A felnôttekben a jellemzô tünetek közé nem tartozó hasi fájdalom esetén mindig gondolni kell rá.

Hasonlóan szoros obszervációt vagy azonnali beavatkozást kíván az adenoidok és a tonsillák megnagyobbodása, a garatfal oedémája miatt kialakuló felsôlégúti obstrukció.

Az EKG-n megjelenô eltérések, elsôsorban vezetési zavarok, ST-T hullám változások myocarditis fennállására utalhatnak, az esetek kb. 6%-ában fordul elô. Klinikailag is jelentôs kardiális szövôdmény nagyon ritka.

Az igen ritka szövôdmények között 1-1 közleményben szerepelnek az intersticiális pneumonia, pleuritis, a rhabdomyolysis, mely vesekárosodást okozott és az intersticiális nephritis.

Az MI tüneti terápiát - lázcsillapítás, fájdalomcsillapítás, garatfertôtlenítés, folyadékpótlás, fizikai kímélet - igényel, a specifikus acyclovir kezelés ugyan az EBV replikációját gátolja, de a betegség lefolyására hatása nincs⁷. A spontán gyógyulás 2-3 hét alatt következik be. Bizonyos komplikációk fellépése esetén, de csak akkor, szteroid adása javasolt, bár a kezelés értéke kontrollált vizsgálatok hiányában nem bizonyított. Természetesen ezeket a betegeket hospitalizálni kell!

Szteroid adása javasolt a következô esetekben:

• fenyegetô felsôlégúti obstrukció,
• súlyos thrombocytopenia, akut hemolitikus anémia,
• súlyos kardiális érintettség,
• neurológiai komplikációk.

Antibiotikum adása felesleges, csak bizonyított superinfekció, peritonsillaris abscessus esetén válhat szükségessé, de ampicillint, amoxicillint és származékait még a mononucleosis gyanújának csak felmerülése esetén se adjunk!

Infectious mononucleosis is an acute illness common in adolescents characterized by the classic triad of fever, pharyngitis, and lymphadenopathy; hematologically by an absolute lymphocytosis; and. serologically by the transient appearance of heterophile antibodies The Epstein-Barr virus (EBV) is the primary etiologic agent. Atypical cases highlight the protean manifestations of EBV infection that can confound clinical diagnosis. Furthermore, other infectious agents, specifically CMV, HIV-1, and Toxoplasma gondii, can cause an infectious mononucleosis like syndrome that must be distinguished. The clear understanding of age-related patterns of the disease, and the knowledge of serologic profiles characteristic of acute EBV infection facilitates a diagnosis and institution of appropriate therapeutic measures. There is no specific treatment for infectious mononucleosis, other than treating the symptoms. Complications can occur rarely but the disease is almost never fatal.

Irodalomjegyzék

2. Evans AS.: The history of infectious mononucleosis. Am J Med Sci 1974; 267. 189-195
3. Macsween KN., Crawford DH.: Epstein-Barr virus - recent advances. Lancet Infect Dis 2003; 3. 131-140
4. Schooles RT.: Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). In: Mandell GL., Bennett JE., Dolin R. Principles and practice of infectious diseases (pp 1599-1613) Churchill Livingstone, New York 2000.
5. Sixbey JW.: Infectious mononucleosis and primary Epstein-Barr virus infection. In: Betts RF., Chapman SW., Penn RL. A practical approach to infectious diseases (pp 269-277) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2003.
6. Taylor GH.: Cytomegalovirus Am Fam Physician 2003; 67. 519-524
7. Papesch M., Watkins T.: Epstein-Barr virus infectious mononucleosis. Clin Otolaryngol 2001; 1. 3-8.
8. van der Horst C., Joncas J., Ahronheim G., et al.: Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis. J Infect Dis 1991; 164. 788-792

2. Az MI panaszainak elôfordulási gyakorisága

   tünet	gyakoriság (%)
   torokfájdalom	82
   rossz közérzet	57
   fejfájás	51
   gyengeség	21
   izomfájdalom	20
   hidegrázás	16
   hányinger	12
   hasi diszkomfort	9
   köhögés	5
   hányás	5
   ízületi fájdalom	2

3. Az MI tüneteinek kor szerint elôfordulása (%)