Toxoplasmosis

T.gondii egész világon elterjedt parazita, ismertek a fô transzmissziós útjai: zoonózis, élelmiszer, transzfúzió és szervátültetés, konnatális fertôzôdés. Klinikai diagnózis és terápia gyakran visszatérô problémát jelent, és csak speciális mikrobiológiai tesztek, esetenként képalkotó eljárások alkalmazásával nyílik lehetôség a diagnózisra. Nagy kihívást jelent a prevenció és a terápia terhesség alatti akut infekcióban, valamint az immundeficiens egyénekben.

Ezek a tényezôk indokolják, hogy karbantartsuk ismereteinket a toxoplasmosisról.

Az Toxoplasma gondii (T. gondii) obligát intracelluláris protozoon. Az emberekben, valamint számos emlôs- és madárfajban világszerte megtalálható. A fertôzés emberrôl emberre nem terjed. A parazita végsô gazdái a macskafélék, melyek bélhámsejtjeiben zajló szexuális szaporodás terméke a zigótát tartalmazó oocysta, mely széklettel 3-14 napon keresztül ürül. A macskák fertôzôdése ismétlôdhet, és számtalanszor üríthetnek oocystákat.

Az összes egyéb fertôzött állat és az ember is közti gazda. A közti gazdákban zajlik az extraintesztinális aszexuális ciklus, azaz osztódással szaporodás.

T. gondiinak három megjelenési alakja van.1 A vegetatív alak a tachyzoita, a fertôzés akut szakában a szövetekben és testnedvekben látható, gyorsan szaporodó forma. A tachyzoita az aktív infekció fémjelzôje.2 Az élô trophozoitokat tartalmazó ciszta (bradyzoita) a látens forma. Krónikus stádiumban a ciszta tartósan fennmaradhat a gazdaszervezetben, elsôsorban ellenanyag szegény helyeken, pl. az izomban, valamint az idegszövetben. A szöveti cisztákban ezrével találhatók "alvó" bradyzoitok. Az immunrendszerünk felügyelete mellett életünk végéig hordozzuk a bradyzoitokkal zsúfolt cisztákat. Az immunrendszer károsodása esetén a bradyzoitok osztódni kezdenek és toxoplasmosis alakulhat ki.3 Bármely eddig említett forma a macskába kerülve oocystává alakul.

Az emberi fertôzés leggyakrabban oocystával fertôzött nyers vagy nem kellôen megfôzött hús, zöldség vagy más élelmiszer fogyasztásával; macskaürülék gondatlan kezelésével; földdel (pl. földet evô gyermekek) terjedhet. A fertôzés trophozoitok közvetlen inoculatiojával, szeropozitív donortól kapott teljes vér, fehérvérsejt transzfúzió, valamint szerv-transzplantáció útján történhet. A transzplacentáris terjedés kiemelkedô jelentôségű. A lakosság toxoplasma átfertôzöttsége nagyfokú eltérést mutat. Ahol nem élnek macskák, és a lakosság kevés húst fogyaszt, 5% alatt van az átfertôzöttség, míg az Egyesült Államokban 55%, Franciaországban pedig meghaladja a 80%-ot. Magyarországon a toxoplasma fertôzöttség felmérése reprezentatív szűrôvizsgálat keretében 1999-2000-ben történt; az átvizsgált, közel 70000 személynél kb. 28% pozitivitást találtak1.

A primer fertôzések több mint 80%-a nem okoz panaszt. A betegség lappangási ideje 1-2 hét. Általában a gyógyulást követôen mind a tüneteket mutató betegekben, mind a tünetmentes esetekben a fertôzés látens (ciszta) fertôzés formájában perzisztál. Reaktiválódás szinte kizárólag súlyosan immunhiányos állapotban fordul elô.

1. Immunkompetens személyek: primer fertôzése legtöbbször tünetmentesen zajlik, illetve mérsékelt nyaki és axillaris nyirokcsomó duzzanattal jár. Az akut toxoplasmosis képe, mononucleosis infectiosát utánozhat, lázzal, rossz közérzettel máj- és lépmegnagyobbodással. A klinikai kép hullámzó lehet, de a betegek többsége néhány hónap alatt spontán gyógyul. A disszeminált formát pneumonitis, meningoencephalitis, polymyositis, diffus maculopapulosus exanthaemak, magas láz, hidegrázás és elesettség jellemez. Myocarditis és chorioretinitis is elôfordul, azonban a fulminans forma ritka.

2. Konnatális fertôzés: általában primer, terhesség alatt szerzett többnyire tünetmentes anyai fertôzés következménye. Ha fertôzôdés a fogamzás bekövetkezte elôtt jön létre, az anya nem viszi át a fertôzést a magzatra. A szeropozitív, ép immunrendszerű terhesekben az infekció relapszusa nem jelent rizikót a magzatra. Immunszuppresszió miatt reaktiváció létrejöhet (pl. autoimmun betegek kezelése). Terhesség alatt a nôk kevesebb mint 1%-ában észlelhetô a fertôzôdés. A terhesség során a magzat fertôzôdése bármelyik trimeszterben elôfordulhat. Ezekben a fertôzésekben a trimesztertôl függôen a kórokozó 15-60%-a jut át a magzatba. Legkevésbé az elsô trimeszterben alakul ki magzati infekció, ezek háromnegyede azonban igen súlyos formában nyilvánulhat meg. A terhesség második-harmadik trimeszterében transzmisszió igen nagy arányú, és csak elvétve vezet manifeszt megbetegedéshez. A congenitalis toxoplasmosis következtében méhen belüli elhalás, koraszülés, destruktív károsodások (hydrocephalus, microcephalia, jellegzetes intracranialis mészlerakódás, chorioretinitisek), valamint más fejlôdési rendellenességek jöhetnek létre. A T.gondii 4-8 héttel a maternális fertôzés kialakulása után megy át a placentán. Ha az antibiotikum terápiát ez idô alatt elindítjuk, meg tudjuk elôzni a foetalis infekciót. Kimutatták, hogy a spiramycin és/vagy pyrimethamin+sulfadiazin terápia meg tudja elôzni a súlyos congenitalis toxoplasmosist. Az intrauterin toxoplasma infekció teljes körű felderítése beleértve az aszimptomatikus eseteket is, megbízhatóan csak a terhes anyák általános szerológiai szűrôvizsgálatával valósítható meg. Magyarországon a terhesek primer toxoplasma fertôzésének szűrôvizsgálata még nem általános, de egyes megyékben már szervezetten zajlik2.

3. Chorioretinitis: A konnatális fertôzést követôen, a chorioretinitis hetek vagy évek alatt fokozatosan alakul ki és általában mindkét szemet érinti. Fiatal gyermekkorban szerzett toxoplasma infekció következtében fellépô chorioretinitis általában féloldali. Idôsebb gyermekekben és felnôttekben a szerzett fertôzés ritkán vezet chorioretinitishez. A gyulladásos folyamat homályos szélű, focalis necroticus retina elváltozással jár, mely heteken-hónapokon keresztül perzisztál. A látászavar homályos látásból, centrális látótérkiesésekbôl áll. Gyógyulásakor fehér vagy sötéten pigmentált hegek keletkezhetnek. A chorioretinitist panuveitis kísérheti.

4. Immundeficiens személyek fertôzôdése: A toxoplasmosis tipikusan egy korábbi szubklinikus fertôzés reaktivációjaként jelentkezik, AIDS betegekben, malignus alapbetegségben szenvedôk vagy immunszuppresszív szerekkel kezelt transzplantáltaknál. T. gondii a szeropozitív donorok szívtranszplantátumai szeronegatív recipiensekben parazita keltette myocarditist és disszeminált fertôzést okozhat. Más szervátültetés (tüdô, máj, vese) esetében ritkán észlelnek átvitelt. Elôrehaladt HIV-betegségben (CD4+ sejtszám kisebb 100) fertôzés általában gyakoribb. A rendszeres cotrimoxazol profilaxis bevezetésével (mely hatékony a toxoplasma ellen is), jelentôsen csökkent a HIV-betegséghez társuló toxoplasma okozta szövôdmények száma. A leggyakoribb szövôdmény az encephalitis, melyet láz, fejfájás kíséretében kialakuló neurológiai góctünetek, deficitek, zavartság, görcsök jellemeznek. Toxoplasma antitest pozitivitás mellett a kontrasztanyagos koponya CT vizsgálat diagnosztikus. A retinitis lényegesen ritkább manifesztáció, foltos látáskieséssel, a perifériás látás jelentôs csökkenésével jár. Az alábbi feltételek együttlétére van szükség arra, hogy toxoplasma szövôdményt tételezzünk fel, alacsony CD+4 sejtszám (<100/ml), toxoplasma antitestek jelenléte a plazmában, specifikus profilaxis hiánya. A szervi lokalizációtól függôen koponya CT, szemfenéki vizsgálat viszonylag könnyen diagnosztizálhatóvá teszik a toxoplasma szövôdményt3.

A diagnózis elsôsorban a szerológiai vizsgálatokon alapul, melyek szenzitívek és megbízhatóak. Esetenként a diagnózis az érintett szövet felhasználásával történik (vér, csontvelô aspirátum, ülepített liquor, köpet és más testnedvek vagy placenta) vagy szövettani vizsgálattal (a trophozoitok vagy a jellegzetes szövettani eltérés kimutatása) vagy a parazita egérben vagy szövetkultúrában való izolálásával.

1. Szövettan - a vér megfestése után (felülúszó centrifugált, heparinos vérmintából), vagy egyéb szövetekben, illetve szövetnedvekben közvetlenül felismerhetôk a ciszták és a trophozoitok. A ciszták kimutatása nem bizonyít aktív fertôzést, hiszen heveny és az idült fertôzésekben egyaránt elôfordulnak. Tachyzoitok kimutatása azonban megerôsíti az aktív fertôzés gyanúját. A placentában, magzatban vagy újszülöttben kimutatott ciszták veleszületett fertôzést bizonyítanak.

2. Szerológiai vizsgálatok - A standard toxoplasma diagnosztikai metodika, szerológiai vizsgálatokon alapszik. A toxoplasma specifikus ellenanyagok többféle módszerrel határozhatók meg: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), IFA (indirekt immunfluorescencia), KKR (komplement kötési reakció), agglutinációs teszt. Az ELISA és az IFA vizsgálatok lehetôvé teszik az IgM és az IgG ellenanyagok elkülönítését. Az IgM ellenanyagok a fertôzés bekövetkezése után 1-2 héttel már kimutathatók, titerük 6-8 hét múlva tetôzik, majd fokozatosan csökken. Az IgM ellenanyag három hónapon túl is perzisztál (alacsony titer /kétes pozitív) a fertôzés igazolására/kizárására hasznos lehet az IgA és IgG aviditási vizsgálat. Különbözô testnedvekbôl végzett T.gondiira specifikus antigén vagy nukleinsav szakaszok kimutatása ígéretes diagnosztikus eljárásnak tűnnek; különösen a korai szakaszában és/vagy az invazív beavatkozások elkerülésében lehet szerepük4.

A specifikus toxoplasmosis szindrómákra jellemzô diagnosztikai paraméterek:

a) Ép immunrendszerű személyek akut fertôzése - A diagnózist a seroconversio (negatívból pozitívba), a titerek négyszeres emelkedése bármely vizsgálatban vagy az egyszeri magas IgM-antitest titer (1:160) bizonyítja. A kórisme feltételezhetô egyetlen 1:64 feletti IgM-titer és igen magas IgG-titer (>1:1000) alapján. Az akut toxoplasma fertôzés kizárható, ha a festékpróba és az IgM-szerológia negatív a tünetek jelentkezését követô három hónapon keresztül.

b) Congenitalis fertôzés - A magzati fertôzés megerôsítésére szolgáló leghasznosabb vizsgálatok a szerológiai valamint a nôgyógyászati ultrahang vizsgálat. A szérumból specifikus antitestek kimutatása IgA, IgM és IgG, a toxoplasma DNS kimutatása magzatvízbôl.

c) Toxoplasma által okozott chorioretinitis - Ebben a kórképben az IgM-antitest rendszerint hiányzik, az IgG-titer pedig stabil és általában alacsony. A diagnózist megerôsíti, ha a csarnokvíz IgG-antitest titere magasabb, mint a szérumé.

d) Immunszupprimált betegekben jelentkezô recidíva - Az AIDS-es betegek vérébôl olykor izolálható a Toxoplasma gondii. Ha ez nem sikerül, csak a liquor cerebrospinalisban (Wright-Giemsa festéssel) vagy biopsziával vett agyszövet mintában lévô Toxoplasmák kimutatásával lehet felállítani a végleges kórismét. Az agybiopszia elkerülése érdekében a toxoplasmosis gyanúját megerôsítô MRI vagy CT-lelet birtokában elkezdhetô az antibiotikum kezelés (az MRI érzékenyebb vizsgálat; a típusos CT-lelet: többszörös, isodens vagy hypodens, gyűrű alakú terimék az agyban). Az antitest titer vizsgálata nem megbízható, mert a betegek többségében lezajlott fertôzést bizonyító IgG-titer mérhetô. A jelentôs mértékű emelkedés és az IgM-típusú antitestek ritkák. Az IgG-típusú antitestek hiánya esetén szinte biztosan megalapozatlan a központi idegrendszeri toxoplasmosis gyanúja. A liquor cerebrospinalisban mérsékelt pleocytosis (elsôsorban limfociták és monociták), emelkedett portein és normális glukóz szintek észlelhetôk; az antitest titer emelkedése ritka.

3. Egyéb laboratóriumi vizsgálatok: A fehérvérsejt-szám normális vagy csökkent, gyakran lymphocytosissal vagy monocytosissal, ritkán atípusos sejtek is megjelennek, de heterofil antitest nincs. A mellkasröntgenen interstitialis pneumonia ábrázolódhat. HIV-fertôzöttek központi idegrendszerének képalkotó vizsgálatával típusos esetben többszörös léziók ábrázolódnak, elsôsorban a basalis ganglionok területén.

Az akut lázas betegségben cytomegalovírus fertôzés, mononucleosis infectiosa, valamint a pneumonitis, myocarditis, myositis, hepatitis és a splenomegalia egyéb okai jönnek szóba. Nyirokcsomó-duzzanat esetén sarcoidosis, tuberculosis, tularaemia, lymphoma, macskakarmolás betegség, Hodgkin-kór és metastaticus carcinoma lehetôsége merül fel. Agyi elváltozások jelentkezésekor immunszupprimált gazdaszervezetben ki kell zárni a herpes simplex, cytomegalovírus és az egyéb vírusok okozta encephalitiseket, a multifocalis leukoencephalopathiát, a gombás encephalitist, az agyvérzést, tuberculosist, pszichózist és fôleg a központi idegrendszeri lymphomát.

Terápiás protokollok jelentek meg a különbözô kézikönyvekben immunkompetens betegek aktív infekciója, krónikus aktív toxoplasmosis, szemészeti, terhes nôk, congenitalis újszülött és gyermekkori infekciók kezelésére, valamint immundeficienciák különbözô eseteire6.

A panaszt nem okozó fertôzéseket egészséges immunitású személyekben nem kezeljük, kivétel az 5 évesnél fiatalabb gyermek. A panaszokkal jelentkezô betegeket mindaddig kezelnünk kell, amíg a betegség megnyilvánulásai el nem múlnak, és az immunitás kialakulásának szerológiai bizonyítékai meg nem jelennek.

A betegségnek fajlagos gyógyszere nincs, választható gyógyszerek: Az elsôként választandó kezelés ép immunitás esetén a pyrimethamin (25-150 mg naponta) plusz trisulfapyrimidin (napi 4-6 g négy részre osztott adagokban) vagy sulfadiazin (napi 100mg/kg (maximum 6g/nap), 4 részre osztva) ezt a kezelést 3-4 héten keresztül kell folytatni. Megjegyzendô, hogy a telítô dózisból 75 mg/kg (maximum 4g). A pyrimethamin által kiváltott folsavhiány hematológiai hatásainak kivédése céljából napi 10 mg folinsavat (kalcium-leucovorin) adunk, 2-4 részre elosztva. Ocularis toxoplasmosisban steroid alkalmazása is szóba jön. Hetente legalább kétszer meg kell vizsgálni a thrombocyta- és fehérvérsejt-számot. A clindamycin (600 mg naponta négyszer) alkalmazása hatékony alternatív kezelés lehet; mivel a szem chorioideájában koncentrálódik, a szem megbetegedésének kezelésében is használatos. Sulfonamid túlérzékenység esetén macrolidok, az atovaquon (750 mg naponta háromszor vagy négyszer) jelenthet alternatívát.

A terhesség alatti toxoplasmosisban spiramycint adunk 3-4 g-os napi adagban, négy részletben; a fertôzés más formáiban ez a szer nem hatásos.

Az immunkárosodott betegek aktív fertôzését (primer vagy visszatérô) kezelnünk kell. A terápiát a panaszok elmúlása után még további 4-6 héten keresztül folytatnunk kell (ez összesen akár 6 hónapos kúrát is jelenthet), ezt követôen pedig gyógyszeres profilaxist alkalmazunk, mindaddig, amíg az immunszuppresszió fennáll. HIV-fertôzött egyénekben az akut toxoplasma fertôzést kezelni kell, majd folyamatosan profilaxis szükséges; azokban a betegekben, akiknek a toxoplasma IgG-jük pozitív, de tünetmentesek, toxoplasma profilaxis ajánlatos. Azoknak, akik nem szedhetnek sulfonamidokat, emelt dózisú pyrimethamint vagy pyrimethamint clindamycinnel kombinálva adjuk.

A hús mínusz 20°C-ra való fagyasztása 2 nap alatt, illetve 60°C-ra melegítése 4 percig a szöveti cisztákat elöli. Megfelelô környezeti körülmények között a macskaürülékkel távozó oocysták 1 éven keresztül, vagy ennél hosszabb ideig is fertôzôképesek maradnak. Így azokat a területeket, ahol gyermekek játszanak (beleértve a játszótereket és a homokozókat) védenünk kell a macska és kutyaürüléktôl; a feltehetôen állati széklettel kontaminált földdel történt érintkezés után kézmosás szükséges. A lakásban lévô macskát csak száraz, dobozos fôtt hússal etessük. Az almot (ürítô helyet) naponta cseréljük, mivel a távozó oocysták 48 óráig nem fertôzôek.

A terhes nôk szérum toxoplasma antitestjeit meg kell vizsgálni. Ha IgA, IgM nem található, ellenben az IgG jelen van, de titere 1:1000 alatti, további vizsgálatok nem szükségesek. Negatív vizsgálati eredmények esetén óvintézkedések szükségesek a fertôzés megakadályozására: lehetôség szerint a macskákkal és macskaürülékkel történô további kapcsolat kerülése, a húsok alapos sütése (fôzése). Nyers hússal történt kontaktust követôen és az étkezés vagy az arc megérintése elôtt kézmosás szükséges. Azon szeronegatív nôk esetén, akik továbbra is jelentôs környezeti kockázatnak vannak kitéve a terhesség alatt, ismételt szerológiai vizsgálatok elvégzése javasolt.

Felnôttkorban az akut toxoplasmosis kórjóslata kitűnô, ha a beteg immunrendszere ép. Immunkárosodott betegekben a betegség kezelése nélkül általában halálos; a korai szakaszban elkezdett kezelés rendszerint javuláshoz vezet, azonban gyakori a recidíva. A perzisztáló antitest titerek által jelzett, krónikus tünetmentes fertôzés rendszerint jóindulatú.

Dr.Osvár Zsófia